lNTRODUCTION

De nombreuses théories physiologiques du vieillissement ont été proposées (elles sont rappelées dans la Partie II). La plupart de ces théories abordent le problème de manière essentiellement locale: théorie d'Orgel de catastrophe d'erreurs par mauvais fonctionnement des enzymes, théories mettant en cause des mutations, soit dans le cadre "d'un programme de vieillissement", soit de manière stochastique, théorie d'Hayflick proposant une limitation du nombre de duplications cellulaires codée dans le génome, nombreuses théories incriminant les radicaux libres, théories de Verzar et de Robert à propos de l'atteinte des matrices extracellulaires, ou d'autres théories mettant par exemple en avant la prédominance du vieillissement immunitaire, ou le ralentissement des rythmes biologiques.

Chacune de ces théories souligne le rôle d'un facteur particulier intervenant à un certain niveau et les conséquences pathologiques qui en découlent. Mais elles ne permettent pas d'unir les différents phénomènes observés au cours du vieillissement.

Nous utiliserons dans ce travail un modèle mathématique pour les systèmes complexes avec une hiérarchie de centres de régulation internes, qui permet une approche plus unifiée du phénomène de sénescence, comme conséquence d'une dialectique entre ces centres due à l'intrication des niveaux et à leurs échelles de temps différentes. Le vieillissement pour un organisme y est ramené à un phénomène de désynchronisation progressive entre ces centres, résultant de la réduction de stabilité des composants complexes (augmentation du turn-over ou accélération des dégradations) et de l'augmentation des délais de transmission, de fonctionnement et de réparation. On parlera d'une cascade de dé/resynchronisation.

Ce déséquilibre temporel rend compte ainsi des contraintes imposées par le jeu entre des stratégies prédéterminées dont les capacités de réparation sont limitées et des perturbations externes de nature stochastique, dont le rythme et l'intensité peuvent être imprévisibles.

 

 

I. VIEILLISSEMENT DANS LE CADRE THEORIQUE D'UN SYSTEME HIERARCHIQUE EVOLUTIF

L'étude du vieillissement se fera dans le cadre d'un modèle mathématique pour des systèmes naturels ouverts autonomes tels des systèmes biologiques ou sociologiques (introduit dans Ehresmann & Vanbremeersch 1987, 1989, 1990, 1991, 1992), basé sur la théorie des catégories; cette branche récente des mathématiques, inroduite en 1942 par Eilenberg et Mac Lane, permet une approche relationnelle plus qualitative que quantitative, mieux adaptée à l'étude d'un système complexe, c'est-à-dire dont les composants sont organisés en niveaux d'ordre hiérarchique croissant, imbriqués aussi bien sur un plan structurel que fonctionnel.

 

A/ Notion de système complexe

Un système naturel complexe, par exemple l'organisme d'un animal, présente différents niveaux d'ordre croissant de complexité, dont les composants sont les atomes, les macromolécules, les structures infra-cellulaires, les cellules, les tissus, les organes... On dit qu'un objet est complexe s'il a lui-même une organisation interne du niveau inférieur; par exemple, une cellule par rapport à ses organites, une macromolécule par rapport à ses atomes.

1) Modélisation d'un système par une catégorie

Pour modéliser l'organisation interne d'un système, constituée par ses composants et leurs relations, nous utilisons certains outils mathématiques: un système est présenté sous la forme d'un graphe orienté, nommé catégorie, dont les sommets, ou objets, représentent les composants du système et les flèches, appelées liens, correspondent aux interactions entre ces composants, qu'elles soient de nature informationnelle, causale, énergétique, ou des contraintes liant ces composants. Entre 2 objets, il peut ne pas y avoir de liens, ou y en avoir plusieurs, et l'on accepte des liens "fermés" (d'un objet vers lui-même).

Par exemple, dans une cellule, les composants de niveau infra-cellulaire seront les organites cellulaires (membrane cellulaire, noyaux, mitochondries, appareil de Golgi), les liens entre ces composants, des contraintes et relations topologiques, des messages enzymatiques ou nucléotidiques...

Les liens efférents à un composant représentent plus précisément son comportement fonctionnel ou les commandes qu'il transmet, les liens afférents les informations ou les contraintes qu'il reçoit.

Pour définir la catégorie il faut ajouter une loi de composition entre liens consécutifs (vérifiant des axiomes d'associativité et d'identité), permettant d'opérer une corrélation sur des chaînes de liens. (Pour une étude des catégories, cf. Mac Lane 1971.)

CATEGORIE

SYSTEME NATUREL

CATEGORIE DES NEURONES

objets

composants

neurones

flèches entre objets (ou liens)

interactions (contraintes, transfert d'information ou d'énergie, causalité)

trajets synaptiques (classes de chemins synaptiques de même force)

composition des liens

transitivité des transferts

concaténation

2 liens successifs s et s' se composent en ss' et s(s's") = (ss')s" (associativité)

 

 2) Modélisation d'un objet complexe

Cette catégorie représente donc la structure relationnelle du système; dans la description d'une organisation hiérarchique à niveaux croissants de complexité, nous sommes amenés à différencier ses objets suivant leur complexité. En effet, notre but est de pouvoir modéliser ce système en considérant chaque objet, par exemple une cellule, aussi bien comme simple constituant de l'objet plus complexe qu'est le tissu que comme un objet complexe à part entière regroupant ses constituants et leurs liens. Formaliser ainsi la complexité permet de prendre en considération à la fois les deux faces d'un même objet et ainsi de ne pas réduire l'analyse à un seul niveau.

a) Deux notions de base pour représenter un objet complexe:

 

- Nous considérons dans une catégorie des familles d'objets liés, nommées patterns; un pattern consiste donc en la donnée d'une famille d'objets, ou composants du pattern, et de liens spécifiques entre ceux-ci qu'on appellera liens distingués du pattern. Ces liens distingués vont permettre que les objets du pattern aient un comportement concerté vis à vis d'un objet extérieur au pattern, disons A. Plus précisément, on dira qu'une famille de liens individuels de chaque objet du pattern vers A forment un lien collectif du pattern vers A lorsqu'ils sont corrélés par les liens distingués du pattern.

 

Par exemple et schématiquement, considérons la catégorie associée à l'organisme. Il existe un pattern des cellules immunitaires dont les liens vers un objet extérieur, par exemple un antigène, sont corrélés par toute une série de liens distingués entre chacune des cellules immunitaires. Les objets du pattern seront les cellules présentant l'antigène (CPA), les diverses familles de lymphocytes T et de lymphocytes B. Les liens distingués du pattern seront, soit des liens de proximité, correspondants à un contact de cellule à cellule (par exemple de présentation de l'antigène des CPA aux T via les intégrines, Springer 1990), soit des liens représentant des signaux plus éloignés notamment transmis par plusieurs familles de cytokines, polypeptides de petite taille fabriqués par les cellules elles-mêmes et utilisés comme message intercellulaire (interleukines, TNF, interféron,...).

Le lien collectif vers l'antigène A sera formé de la famille de liens individuels suivants: pour les cellules présentant l'antigène, fixation sur un récepteur de leur paroi d'un épitope de cet antigène après liaison au complexe majeur d'histocompatibilité de la cellule; pour les cellules B, émission d'anticorps ou fixation de l'antigène sur une immunoglobuline de membrane; pour les cellules T cytotoxiques, phagocytose de l'antigène. C'est bien grâce à l'existence des liens distingués dans le pattern que les cellules immunitaires ont une telle action concertée. En effet, la très grande diversité des cytokines, leur possibilité d'activité à de très faibles concentrations, leur capacité à être sous forme activée ou non activée, le fait qu'un même spectre d'activité corresponde à un même récepteur confère à la classe des cytokines la qualité d'un quasi-langage immunitaire, précis, spécifique, élaboré (ASSIM 1991).

- Etant donné un pattern, on définit un objet N appelé colimite de ce pattern (on dit aussi recollement, ou limite inductive, Mac Lane 1971) tel qu'il représente le comportement global du pattern vis à vis de tout objet A extérieur au pattern, c'est-à-dire tel que ses liens vers un tel objet A correspondent exactement aux liens collectifs du pattern d'objets liés vers A; en particulier, il existe un lien collectif "d'attachement" des objets liés vers leur colimite. Un pattern peut ne pas avoir de colimite dans une catégorie donnée; nous verrons plus loin qu'on peut alors lui en ajouter une en construisant une complexification de cette catégorie.

Nous prendrons comme exemple un niveau inférieur dans le système immunitaire, en ne considérant plus une population cellulaire, mais un lymphocyte T. Nous considérons ici, comme composants du pattern dont la colimite est la cellule T mature, les macromolécules concernées dans l'activité immunitaire au sein de cette cellule, soit les gènes régulateurs du DNA, les immunoglobulines réceptrices membranaires, les gènes de synthèse, et certaines interleukines comme l'IL1 qui possède une capacité d'activation autocrine et d'induction de la sécrétion d'IL2 (laquelle activera une duplication cellulaire, ASSIM 1991). Ce sont les liens distingués entre ces composants macromoléculaires (messages intracellulaires de type RNAm ou messages enzymatiques) qui les contraignent à suivre un comportement concerté vis à vis de l'extérieur, par exemple d'un antigène.

La cohérence et les contraintes introduites par les liens distingués du pattern pourraient être mesurées en comparant la colimite du pattern (dans l'exemple ci-dessus, la cellule T) et la simple somme de ses composants, c'est-à-dire leur juxtaposition sans fonctionnement concerté, en oubliant les liens distingués. Cette comparaison (au moyen d'un lien "comparaison" de la somme vers la colimite) indiquerait combien les propriétés de la colimite sont différentes de celles de ses composants élémentaires, et explique comment la complexification, c'est-à-dire la formation d'un objet complexe colimite du pattern, permet l'émergence de nouvelles propriétés pour cet objet complexe par rapport à ses composants (Ehresmann & Vanbremeersch 1987).

b) Hiérarchie d'objets complexes

On pourra décrire un système hiérarchique comme une catégorie où les objets se répartissent en un nombre fini de niveaux de complexité croissante, les objets d'un certain niveau étant homogènes entre eux, mais plus complexes que ceux des niveaux inférieurs. Plus précisément, à tout niveau n différent du niveau 0, chaque objet est colimite d'un pattern d'objets liés du niveau n-1 formé par ses constituants du niveau immédiatement inférieur et les interrelations entre ceux-ci; et ces constituants sont eux-mêmes colimites de leur organisation de niveau inférieur... (Ehresmann & Vanbremeersch 1987).

L'exemple générique que nous aurons à considérer en est un organisme avec ses composants des différents niveaux (atomes et molécules, macromolécules, structures infra-cellulaires, cellules, tissus et organes, grands systèmes tel le système immunitaire).

B/ Evolution d'un système complexe hiérarchique

Nous n'avons introduit jusqu'ici que les notions permettant d'étudier l'état du système à un moment donné. Notre propos étant de modéliser le processus conduisant un organisme vivant au vieillissement, il nous faut introduire la notion de système évolutif afin de rendre compte des modifications d'un système biologique au cours de sa propre évolution, mais aussi puisqu'il est ouvert au fur et à mesure des contraintes et des échanges qu'il a avec l'environnement.

1) Le système est évolutif

Nous déterminerons un système évolutif par: un ensemble d'instants délimitant son échelle de temps, une catégorie (système hiérarchique) représentant l'état du système à chacun de ces instants, et une fonction de transition entre la catégorie à un instant t et celle à un instant t' > t .

Dans les systèmes naturels biologiques que nous considérons, la transition entre deux instants sera décrite à partir d'opérations telles que: suppression ou décomposition de certains objets (catabolisme par exemple), absorption d'éléments externes (endocytose), formation d'objets complexes par recollement de nouveaux patterns (biosynthèse de macromolécules) ou renforcement de patterns préexistants en une association plus cohérente et structurée (comme durant l'apprentissage au cours duquel est décrite la formation d'assemblées de neurones synchrones) ou au contraire réduction de la cohérence d'un pattern par addition ou perte d'objets et/ou modifications des liens (résultat de l'action d'agents alkylants ou de radiations sur le DNA).

2) Les transitions et le processus de complexification

Ces opérations sont décrites dans le processus de complexification d'une catégorie selon une stratégie. Une stratégie sur une catégorie est la donnée d'objets, liens ou colimites à supprimer, d'éléments externes à absorber, de patterns sans colimite à recoller. L'opération de complexification de la catégorie (Ehresmann & Vanbremeersch 1987) permet, par un processus catégorique, de construire de la manière la plus économique possible la catégorie résultant de la mise en œuvre de cette stratégie. En particulier, il est possible de décrire les bons liens entre les nouveaux objets (colimites des patterns à recoller), et d'opérer sur eux facilement.

Ainsi, pour une cellule, la phase S de synthèse de l'ADN aboutit à une complexification de la catégorie modélisant la cellule relativement à la stratégie de réplication de l'ADN, tout en corrigeant les erreurs éventuelles à l'aide des mécanismes de réparation.

Le problème difficile pour déterminer l'évolution du système sera celui du choix à effectuer entre un certain nombre de stratégies admissibles à un instant donné. Nous verrons plus loin que ce choix se fera par l'intermédiaire d'organes de régulation internes. Mais dés maintenant, nous pouvons aborder le problème du vieillissement.

3) Première approche du vieillissement

Une des marques du vieillissement sera une instabilité croissante des composants qui traduit une plus grande difficulté du système à retrouver son équilibre en cas d'agression. Elle sera d'autant plus dangereuse qu'elle va se conjuguer à une augmentation des délais de propagation des informations entre les composants, les deux processus s'amplifiant réciproquement, ce qui conduit à une perte des synchronicités relatives entre les fonctionnements à différents niveaux. Nous reviendrons sur ce problème plus loin, nous contentant dans ce paragraphe de proposer une mesure de cette instabilité.

La recherche du maintien de l'homéostasie d'un objet complexe pose le problème de la modification progressive au cours du temps de son organisation interne formée par ses composants du niveau inférieur et leurs liens.

Ainsi les composants d'une cellule se renouvellent sans cesse bien que la cellule en tant que telle soit conservée. Le "turnover" d'une population de protéines est mesuré par leur demi-vie, qui est la durée nécessaire au renouvellement de la moitié des protéines de la population. Cette demi-vie sera abrégée lorsque la population est instable, c'est-à-dire soit si elle croît rapidement (par synthèse de nouvelles protéines), soit si elle se dégrade vite (une grande quantité de protéines se dénaturant).

Nous allons modéliser cette notion dans un système hiérarchique évolutif, où un objet de niveau n est colimite du pattern de ses composants liés du niveau n-1. Remarquons d'abord qu'on peut généralement enlever certains composants et liens d'un pattern sans changer sa colimite; un sous-pattern du pattern sera dit représentatif s'il a même colimite que le pattern entier.

Dire qu'un objet de niveau n conserve son identité complexe de niveau n-1 pendant une certaine période signifie que le pattern formé par ses composants de niveau n-1 ne se renouvellent pas de manière essentielle pendant celle-ci; de manière précise, il existe un sous-pattern du pattern qui reste représentatif du pattern entier (donc conserve la même colimite que lui) pendant toute la période. Une mesure de la stabilité d'un objet complexe, appelée son empan de stabilité, sera donnée par la plus grande période t pendant laquelle cette identité complexe est conservée (Ehresmann & Vanbremeersch 1987). Naturellement t dépend à la fois de l'objet, de son niveau et de la date à laquelle on l'étudie.

En effet, considérons à l'instant t un objet complexe, colimite d'un pattern de niveau n-1. Il est possible de trouver un sous-pattern représentatif du pattern et le restant à l'instant suivant, de telle sorte que la colimite soit préservée entre t et t+1. Ici la notion d'instant précèdent est toute relative, et dépend de l'échelle de temps du niveau sur lequel on se place; le maintien d'un sous-pattern représentatif entre deux instants ne fera pas appel à la même échelle de temps pour un organite cellulaire ou pour un organe tout entier. Par contre, la perte de l'identité complexe se modélise comme l'absence d'un tel sous-pattern représentatif du pattern étudié entre deux instants éloignés; c'est-à-dire que s'il existe bien un sous-pattern représentatif entre t et t+1, entre t+1 et t+2,....., t+k et t+k+1, il n'en existe par contre pas entre t et t+k+1. Dans ce cas, l'empan de stabilité t de l'objet complexe en t sera inférieur à k; ce sera le plus grand nombre tel qu'on puisse trouver un sous-pattern représentatif en t qui le soit encore en t + t.

Par analogie, si des lettres d'une phrase sont modifiées au hasard à raison d'une par seconde, la phrase continuera à conserver sa signification jusqu'à un instant où elle ne sera plus compréhensible; mais à chaque seconde, la différence est suffisamment minime pour ne pas la modifier en pratique.

Nous désignons par tn (ou seulement t si aucune confusion n'est possible) le temps moyen pendant lequel un objet du niveau n conserve son identité complexe du niveau n-1. En règle générale, les observations portent sur des populations (cellulaires, de composants ultra-structuraux cellulaires, macromoléculaires ou moléculaires) pour lesquelles nous admettrons que ce tn moyen est proportionnel aux quantifications habituelles de la demi-vie. Ce temps diminue s'il y a dégradation rapide des produits, par exemple pour le niveau macromoléculaire, si une certaine population de protéines se dénature plus vite, ou si l'ADN a subi trop de mutations.

L'empan de stabilité t est fonction croissante du niveau, de l'ordre de la minute pour les métabolites, il peut passer à plusieurs jours au niveau cellulaire. Sa diminution est à la fois une cause et un effet du vieillissement, comme le proposent un certain nombre de théories (cf. Il). Mais nous verrons que ce n'est pas suffisant pour expliquer tous les phénomènes de sénescence, et qu'il faut aussi faire intervenir les durées de propagation des diverses informations au sein du système et la période des différents cycles.

C/ Régulation dynamique du système

1) Centres Régulateurs et agents

L'évolution du système est contrôlée, dans les systèmes autonomes ouverts, par une hiérarchie d'organes de régulation interne (pensons à la hiérarchie des contrôles hormonaux de l'axe hypothalamus-hypophyse-glandes périphériques - cellules cibles - effecteurs intracellulaires) assurant un contrôle fonctionnel et permettant une adaptation de l'état du système aux contraintes externes et internes.

Dans un système évolutif tel que nous l'avons défini plus haut, ces organes sont modélisés par le système régulateur, qui est formé d'une famille de sous-systèmes évolutifs, appelés centres régulateurs ou CoRégulateurs (CR), chacun avec sa propre échelle de temps qui consiste en une suite d'instants. On admet qu'il existe à chaque niveau hiérarchique un ou plusieurs CR. Ces CR vont opérer à la fois comme organes d'observation, de commande et de contrôle. Nous décrirons d'abord la situation relative à un CR, puis leur coordination/compétition qui modulera l'évolution du système entier.

a) Paysage du système pour un CR

La période de temps (qui peut être variable) s'écoulant entre deux instants successifs de l'échelle de temps d'un CR correspond à une étape pour ce CR. La durée des étapes augmente avec le niveau de complexité du CR. Pour une cellule, les étapes coïncident avec les cycles cellulaires.

A chaque étape, les composants du CR, nommés les agents, forment une certaine "image" du système, qu'on appellera leur paysage actuel. En effet, les agents n'auront sur le système que certaines informations; par exemple celles en provenance d'un objet B de ce système consisteront en liens de B vers les agents, nommés aspects de B pour le CR. Grâce à leurs liens dans le CR, les agents "se communiquent" tous les aspects qu'ils peuvent recevoir du système. Ceci est modélisé par la construction d'une nouvelle catégorie nommée le paysage actuel du système pour le CR (Ehresmann & Vanbremeersch, 1989).

Ainsi, le paysage de l'organisme pour une cellule à un instant donné sera déterminé par quelques phénomènes biochimiques affectant ses composants et déclenchés par la fixation membranaire d'un médiateur cellulaire (hormonal par exemple), par des modifications de concentration pour tel ou tel oligo-élément etc... Un lymphocyte T ne connaîtra un antigène qu'au travers du complexe épitope+HML que lui en présente un macrophage, ou même seulement via des IL1.

On peut dire que le paysage est la représentation actuelle que les agents forment du système. Il existe donc une perte d'information pour le corégulateur, non accessible pour lui, mais mesurable externement (par une fonction de "distorsion" du paysage vers le système).

b) Déroulement d'une étape de régulation pour un CR

C'est sur les données du paysage que les agents vont jouer leur rôle d'agents régulateurs. Quand le paysage se modifie sous l'effet de contraintes internes ou externes, une nouvelle étape est déclenchée consistant en:

- réception et analyse des informations provenant du paysage,

- recherche des stratégies admissibles sur le paysage, puis choix et mise en œuvre d'une stratégie parmi celles-ci,

- appréciation du résultat (en comparant le paysage anticipé au nouveau paysage après modification).

En cas d'inadéquation du résultat, une nouvelle stratégie est choisie et appliquée, et ce jusqu'à obtention du résultat souhaitable et le retour à l'homéostasie dans le paysage du CR. Lorsque le résultat est atteint avant la fin de l'étape, celle-ci se termine par une période de repos.

Mais l'étape risque d'être interrompue prématurément lorsque la stratégie choisie ne peut pas être appliquée (par exemple si des composants nécessaires ont été détruits), ou si aucune stratégie n'est possible pour le CR (comme dans le cas d'une paralysie de systèmes de réparation). Nous disons dans ce cas qu'il survient une fracture dans ce paysage, initialisant une nouvelle étape.

2) Système de régulation

Nous avons décrit jusqu'ici la régulation au niveau d'un seul CR. Mais en fait, on a dit qu'il y avait toute une hiérarchie de CR (formant le Système Régulateur, cf. Ehresmann & Vanbremeersch 1990, 1991). Une telle hiérarchie de CR modélise par exemple les mécanismes de contrôle de la réplication de l'ADN dont nous verrons l'importance pour le phénomène de sénescence.

Pour simplifier, on se place dans le cas d'une bactérie, mais la situation serait analogue pour des organismes supérieurs. La réplication des bases dans les chaînes d'ADN se fait dans notre modèle sous le contrôle d'un système régulateur comportant deux niveaux de CR (cf. Ehresmann et Vanbremeersch 1987):

- un microniveau dont les (micro)agents sont les gènes activateurs de la réplication, c'est-à-dire les gènes synthétisant l'ADN polymérase, les gènes gouvernant la protéine SSB (qui permet la séparation des bases suivant celles répliquées par l'ADNp), les gènes codant pour la synthèse des enzymes patrouilleurs qui corrigent un éventuel défaut d'appariement des bases avant leur réplication;

- un macroniveau dont les agents sont des opérons, des assemblages fonctionnels de gènes plus complexes tels le système SOS (Radman 1975), normalement inhibé par la protéine LexA (Little & Mount 1982), et des populations de protéines (SSB, RecA, ...). Celui-ci permettra sous certaines conditions de débloquer une situation de paralysie du microniveau (nous reviendrons ultérieurement plus précisément sur le jeu entre ces deux CR).

Les choix des différents CR sont faits sur leurs paysages respectifs qui n'offrent qu'une image partielle du système, et avec leurs échelles de temps propres. Le système reste en équilibre tant que le synchronisme des horloges permet que ces choix soient plus ou moins coordonnés (dans ce cas, la durée des étapes et des délais de latence des différents niveaux seront parfaitement ajustés). Mais des contraintes externes ou internes peuvent agir plus spécialement sur certains niveaux, et ainsi rendre les choix des CR conflictuels. Ceci explique que les stratégies choisies par les agents d'un CR particulier ne puissent pas toujours aboutir; dans ce cas, l'étape sera terminée à des instants plus précoces que ne le voudrait la programmation initiale et il y aura fracture sur son paysage, obligeant à une prise de nouvelle stratégie afin de retrouver l'homéostasie à ce niveau.

Cette situation se comprend mieux si l'on considère le cas de deux CR, l'un d'un "microniveau", dont les agents sont appelés microagents, l'autre d'un "macroniveau". Les modifications du microniveau sont trop rapides pour être transmises au macroniveau au fur et à mesure, elles sont imperceptibles pour les macroagents et le changement global du système leur apparaît comme continu, lissé par rapport à la microévolution (qui se déroule selon une suite discontinue de microétapes). Tant que les différents CR restent synchronisés, le macroniveau pourra simplement réajuster la situation à la fin programmée de son étape. Cependant, il risque de venir un moment où les contraintes ou les microchangements s'accumuleront tellement vite pendant les délais de déroulement de l'étape du macroniveau que celle-ci devra être interrompue par suite d'une inadaptation totale de la stratégie à ce niveau, d'où une fracture au macroniveau.

Par exemple, pour reprendre l'exemple utilisé en début de paragraphe, les macroagents imposent la stratégie de réplication aux microagents. La phase de réplication, pour les microagents, se déroule en plusieurs microétapes, chacune correspondant à une stratégie de copie et vérification des bases, ou de réparation: il s'ensuit une modification des paysages par assemblage d'ADNp avec la base et les molécules voulues pour la répliquer, assemblage de protéine SSB avec les bases suivantes, assemblage des enzymes correcteurs avec les parties d'ADN qu'ils vont patrouiller...

En cas de lésions très étendues des bases, il n'y a plus de stratégie admissible pour les microagents puisque le strict appariement des bases ne peut être respecté. La stratégie de réplication imposée par le macroniveau est bloquée et tout se passe comme si les macroagents mesuraient la différence entre le paysage anticipé et le paysage effectif. Il s'ensuit une fracture au macroniveau, changement de macroétape, et adoption d'une nouvelle stratégie par les macroagents, destinée à permettre la reprise de la réplication: dérepression du système SOS par assemblage des fragments d'ADN liés à SSB avec RecA (complexe triple), d'où scission de la protéine LexA qui permet la dérépression du système SOS dont l'activation permet la reprise de la réplication, éventuellement en acceptant une mutation (Little & Mount 1982).

D/ Vieillissement comme conséquence de la dialectique entre CR

Si le système évolutif a des CR hétérogènes quant à leur échelle de temps et leur niveau de complexité, une fracture dans un paysage de niveau élevé, disons n+1, suivie d'un changement de stratégie et de l'inauguration d'une nouvelle étape peut se répercuter sur les CR des niveaux inférieurs, en particulier n, leur imposant a retro une microfracture et secondairement un changement de stratégie. Ce qui correspond à une dialectique entre CR, représentée sous forme d'une boucle de rétroactions

niveau n -----> niveau n+1 -----> niveau n .

Mais cette dialectique nécessite pour maintenir l'équilibre de tout le système un synchronisme entre les niveaux. Le vieillissement sera déterminé par la perte progressive de ce synchronisme. Pour le définir de manière plus précise, nous aurons besoin des notions suivantes (cf. Ehresmann & Vanbremeersch 1991).

1) Délais de latence

a) Délais de propagation des liens

Les liens représentent des messages informationnels ou des transferts énergétiques (réception d'informations, par exemple présence d'un antigène, ou commande d'effecteurs), dont la transmission nécessite une certaine durée de latence, qui est une contrainte structurelle interne. On associe donc à chaque lien son délai de propagation, qui est fonction des niveaux des composants reliés et de l'instant considéré. Il augmente avec le niveau des composants. Un simple message chimique est transmis plus rapidement qu'une réponse humorale requérant la synthèse de divers produits.

Ces délais n'ont pas à être définis de manière précise, seul comptant leur ordre de grandeur. En première approximation, on associera un délai de propagation moyen, noté pn (ou seulement p si aucune confusion n'est possible) pour les liens entre les composants du niveau n ou entre les niveaux n et n-1.

b) Problème de la durée d'une étape

La durée des opérations successives pour la réalisation d'une étape constitue un facteur primordial de contrainte interne pour l'évolution globale du système.

Nous considérerons pour chaque CR une durée moyenne d'étape (déterminant son "présent actuel"), appelée sa période et notée dn (ou simplement d) pour un CR de niveau n. Cette période représente la durée nécessaire pour recevoir les messages permettant de former le paysage (p1), communiquer entre agents pour choisir une stratégie (p2), et la mettre en route (p3). C'est donc le temps de latence des agents dans le CR. Selon les CR cette période sera variable, les étapes d'un niveau étant d'une durée bien inférieure à celles des niveaux plus complexes; intuitivement, il faudra beaucoup moins de temps pour réaliser une étape au niveau moléculaire, apparier deux bases, qu'une étape au niveau cellulaire, dupliquer la cellule, où d correspond à la durée d'un cycle cellulaire.

C'est la durée de son présent actuel, donc sa période, qui détermine l'échelle des temps propre au CR. En cas de fracture à son niveau, la durée de l'étape en cours 'en trouvera réduite.

 

2) Problème de synchronisatlon

Une première contrainte temporelle pour qu'un CR puisse fonctionner est que sa période d soit supérieure à 3p, où p est le délai de propagation moyen des liens entre agents et entre ceux-ci et les composants du niveau inférieur; sans quoi il n'y aurait pas le temps nécessaire au déroulement des opérations nécessaires à la complétion d'une étape. En fait cette durée d devrait être bien supérieure, car l'effectuation de la stratégie prend plus de temps qu'une simple transmission d'informations, et le CR risque d'avoir éventuellement à modifier cette stratégie en cas de résultat inadéquat. Il faudrait donc que l'on ait d >> p (où >> signifie "d'un ordre de grandeur supérieur").

Mais le synchronisme entre niveaux exige aussi une certaine compatibilité entre les délais de propagation, la durée de l'étape, et la durée t de maintien de l'identité complexe des composants complexes intervenant dans le paysage du CR (définie au § B). Plus précisément le système ne peut fonctionner correctement que si chaque CR vérifie les inégalités suivantes:

t >> d >> p

dites contraintes temporelles pour le CR.

En effet, si le CR est de niveau n:

 

 

- la durée moyenne t de maintien de l'identité complexe des composants de niveau n doit être très supérieure aux délais de propagation p entre ces composants ou entre eux et le niveau inférieur, de sorte que ces composants restent stables pendant un aller-retour entre les niveaux (information, commande d'effecteurs);

 

 

- cette durée moyenne t de maintien de l'identité complexe doit aussi être très supérieure à la période d du CR, de sorte qu'un objet complexe intervenant dans la stratégie du CR ne soit pas dénaturé avant que celle-ci soit effectuée (sans quoi il y aurait fracture en cours d'étape par impossibilité de poursuivre la stratégie choisie).

 

Ainsi les inégalités caractérisant la synchronisation permettent qu'un message envoyé par un niveau (par exemple la saturation des enzymes de réparation simples pendant la réplication de l'ADN) puisse recevoir une réponse du niveau supérieur (déclenchement du système SOS) avant que les changements soient catastrophiques.

 

 

3) Conséquences pour le vieillissement

Le vieillissement sera défini comme une diminution progressive des rapports moyens t / d et t / p relatifs aux différents CR. Cette diminution peut résulter d'une décroissance de t (les composants se dénaturent plus vite) ou d'un rallongement des délais de propagation p (les communications se ralentissent) et de la durée des étapes d (conséquence de celle des propagations).

Nous verrons dans la partie suivante que cette hypothèse semble unifier les différentes théories physiologiques de vieillissement qui ont été proposées, chacune s'y référant à un niveau différent.

La diminution de t / d et t / p doit sauvegarder les contraintes temporelles pour chaque CR, qui peuvent aussi se traduire par les inégalités:

1

t / p >> t / d >> 1

Il en résulte qu'une telle diminution à un certain niveau va se propager aux niveaux supérieurs; on dira qu'il y a dé/resynchronisation progressive des différents niveaux. (voir note)

Remarquons que les inégalités (1) doivent seulement être vérifiées "en moyenne", ce qui signifie que, si une de ces contraintes structurelles n'est plus respectée à un certain instant pour un CR, par exemple par suite d'une fracture, elle sera rapidement compensée (au cours de l'étape suivante) sous l'action de mécanismes de réparation contrôlés par le même CR ou par d'autres CR. La pathologie correspondrait au cas où cette compensation ne peut pas se produire assez rapidement, c'est-à-dire qu'il y a impossibilité pour l'organisme de maintenir son homéostasie, aboutissant éventuellement à la mort. Dans la sénescence normale, le seuil minimum de 1 pour t / d est approché de manière continue, sur une durée plus ou moins longue, les réparations s'effectuant plus lentement.

De manière graphique, cette hypothèse revient à représenter les courbes de t / d et t / p en fonction du temps sous la forme suivante, où la partie descendante correspond au vieillissement. L'intensité de cette décroissance mesure la rapidité plus ou moins grande avec laquelle l'organisme vieillit. La partie "montante" des courbes correspondrait à la phase de croissance qui présente un rythme rapide de transformations structurelles, avec un t initialement bas, qui va petit à petit se ralentir, les délais p restant relativement stables.

 

 

La pathologie correspondrait alors au cas où la pente du t / p relatif à certains CR de niveau plus ou moins élevés présente une brutale inflexion qui fait passer sa courbe sous celle de t / d, bien que celle-ci diminue aussi. Selon l'intensité de cette inflexion, il sera possible de récupérer après réparation la position initiale, ou la pente de t / d décroît aussi brutalement, de sorte qu'elle dépassera le seuil minimum, correspondant à l'impossibilité pour le système de retrouver son équilibre, d'où la mort.

 

Une autre conséquence de l'analyse de ces rapports serait de rendre compte de la quasi-absence de vieillissement dans un certain nombre de cas. Si un système possède un nombre restreint de niveaux hiérarchiques, donc une faible complexité, avec de surcroît peu de relations fonctionnelles externes, permettant une telle adaptation que le rapport t / d reste quasiment invariable, il ne subirait que peu de vieillissement, sauf si les contraintes externes deviennent trop importantes. Ce pourrait être le cas des cellules cancéreuses, de certaines cellules isolées comme les spermatogonies.

 

 

II. INTERPRETATION DANS LE MODELE DES DIFFERENTES THEORIES PHYSIOLOGIQUES DU VIEILLISSEMENT

 

Un certain nombre de théories physiologiques ont été proposées, faisant partir le vieillissement de phénomènes aux niveaux moléculaires ou cellulaires; ces théories s'interprètent dans le modèle proposé, comme on va le montrer, par une diminution accélérée de l'identité complexe de certains composants ou par un allongement des communications entre niveaux, donc désynchronisation des différents cycles, conduisant à des fractures à des niveaux de plus en plus élevés. Elles justifieront donc, de manière expérimentale, la thèse proposée dans la partie précédente, à savoir que le vieillissement résulte d'une dé/resynchronisation progressive des différents niveaux, par diminution des rapports entre la durée t de maintien de l'identité complexe des composants et d'une part les délais de propagation p, d'autre part la durée des étapes d relativement à un CR.

A/ Niveau macromoléculaire

C'est celui d'où semblent partir les phénomènes de vieillissement pour la plupart des auteurs.

1) Diminution de la stabilité des composants

Il semble admis qu'avec l'âge, l'identité complexe des protéines et de l'ADN se maintient moins bien (donc t diminue au niveau macromoléculaire), par suite d'une mutation accélérée de l'ADN (Sinex 1977) et de la dégradation plus rapide des protéines avec accumulation d'enzymes défectueuses (ayant perdu 30 à 70% de leur activité catalytique, Gershon 1979).

a) Instabilité des protéines

Ainsi la théorie d'Orgel (1963) attribue le vieillissement cellulaire à une mauvaise traduction des ARNm donnant des protéines défectueuses par substitutions erronées d'acides aminés. Il en résulterait une "catastrophe d'erreurs", par suite du mauvais fonctionnement des enzymes. (Dans notre modèle, ceci se traduirait par une mauvaise effectuation des stratégies commandées par les ARN, laquelle se répercuterait aux autres niveaux.) Depuis des résultats contradictoires ont été obtenus. Des enzymes thermolabiles ont été mises en évidence (Holliday et al. 1981, Goldstein & Moerman 1976) dans les fibroblastes, en particulier au cours de maladies imitant un vieillissement accéléré (Progeria, syndrome de Werner, Goldstein 1978). Mais d'autres expériences n'ont pas corroboré l'hypothèse d'une augmentation systématique d'erreurs de synthèse des protéines avec l'âge (Harley & Goldstein 1980, Wojtyk & Goldstein 1980).

La théorie de Strehler (Strehler et al. 1971) suppose un blocage dans le fonctionnement de certains ARNt, de sorte que le code dégénère et que la traduction rapide des messages ne peut plus être effectuée.

b) Instabilité du génome

Les mutations plus fréquentes de l'ADN ont été incriminées comme bases du vieillissement par différents auteurs. Les erreurs pourraient être stochastiques (Szilard1959, Burnet 1982, Holliday et al. 1981), ou résulter d'un "programme de vieillissement" (Sinex 1977). Elles pourraient aussi être dues à un défaut des mécanismes de réparation de l'ADN, bien que rien ne prouve que ceux-ci se modifient avec l'âge (Goldstein 1978, Gensler 1981).

La chronogénétique (Gedda & Brenci 1975) attribue la sénescence à un épuisement progressif et différencié de la durée de stabilité et de l'intensité de l'action des gènes (mesurées par leur "chronon" et leur "ergon" qui sont proportionnels aux t du gène et de ses produits).

D'autres causes d'instabilité du génome altérant sa durée fonctionnelle (donc diminution de son t) ont été impliquées dans le vieillissement. Ainsi une dysdifférentiation de certains gènes qui perdent leur spécificité résulterait d'une diminution dans la méthylation de l'ADN à des endroits spécifiques près du gène (théorie de Cutler, 1985, Holliday 1987). Une cause analogue serait à l'origine de la réactivation du X-chromosome inactivé (Holliday, 1992).

Des séquences répétées d'ADN pourraient faciliter la formation de molécules circulaires d'ADN extrachromosomal (Shmookler et al., 1986), ce qui augmenterait l'instabilité du génome (donc diminuerait son t). Ainsi le fonctionnement de l'ADN (dans Podospora) est perturbé par l'un des introns de l'ADN des mitochondries codant pour la cytochrome-oxydase, plasmide qui se réinsérerait dans l'ADN et bloquerait l'expression du gène (cf. Esser, 1985).

2) Allongement des délais de fonctionnement

Le moins bon maintien de l'identité complexe pour l'ADN, l'ARN et les protéines (diminution de t, ci-dessus) conduit à une baisse de leur activité et, par contre coup, à une augmentation du délai de latence et de propagation p et de la durée d des étapes au niveau macromoléculaire. il va en résulter une désynchronisation des niveaux moléculaires, macromoléculaires et cellulaires, conduisant à des fractures de plus en plus difficiles à surmonter.

Le renouvellement des protéines baisse avec l'âge, avec maintien de protéines anormales, par exemple dans le foie de souris (Lavie et al. 1982). Il semble que la dégradation des protéines provienne plutôt d'une mauvaise élongation que d'un défaut dans l'initiation de la synthèse (cf. Danner et al. 1990, Webster 1985). Ainsi une réduction de 20 à 25% de l'activité catalytique du facteur d'élongation EF10a a été mise en évidence, pouvant résulter de modifications post-traductionnelles (Rattan et al. 1986).

La synthèse d'ARN décroît aussi (cf. Danner & Holbrook 1990), surtout le ARNm (déclin à 80-90%, Richardson & Semsel, 1987), dont la maturation peut être altérée.

B/ Niveau des structures infra-cellulaires

Ici les changements sont essentiellement dus à un ralentissement des communications intra-niveau et avec le niveau inférieur, c'est-à-dire à un allongement de p. Conjoint à la diminution du t du niveau macromoléculaire (cf. plus haut), il entraîne une désynchronisation entre ces niveaux qui s'amplifie au cours du temps, en conduisant à des détériorations par fractures réciproques des différents composants (diminution de leur t).

1) Dégradation des mitochondries

Dans les mitochondries, le vieillissement se manifeste au microniveau par un mauvais fonctionnement du système de transport des ions et une perte de leur capacité à effectuer le cycle de Krebs générateur d'ATP (Robert 1990), d'où une augmentation du p. Il en résulte une fragilisation des membranes (par mauvais contrôle des ions Ca++ et Mg++) et une augmentation de la proportion d'oxygène incomplètement réduit (2% en temps normal) qui apparaît sous forme de radicaux libres (cf. LeBel & Bondy 1992, Pacifici & Davies 1991).

2) Théories mettant en cause les radicaux libres

Les radicaux libres ont été incriminés comme responsables du vieillissement par de nombreux auteurs (cf. Laborit 1987, Harman 1986). En effet, ils sont un des facteurs intervenant dans la plupart des détériorations de la cellule indiquées plus haut, et le système de défense capable de les neutraliser (super-oxyde dismutase, glutathion peroxydase, vitamine E, ...) pourrait diminuer avec l'âge (Pacifici & Davies, 1990).

Dans différents types de cellules, l'accumulation de radicaux libres conduit à une dégradation des membranes (donc à une diminution de leur t). Ainsi, dans les érythrocytes et dans le cerveau, ils attaquent la protéine Band3, qui est l'un des principaux constituants des membranes tant du point de vue structurel que fonctionnel. Un des produits de l'altération de cette protéine est appelé "l'antigène des cellules vieillissantes", car il fixe un auto-anticorps IgG, ce qui marque la mort de la cellule (Bartosz 1991, Kay 1991).

La dégradation des lipides membranaires par les radicaux libres entraîne aussi l'accumulation de particules lipoprotidiques, ou lipofuschine (jusqu'à 6 à 7% du volume intracellulaire à 90 ans), en particulier dans le myocarde et le système nerveux central, avec ralentissement du renouvellement des organites, telles les mitochondries (Robert 1983).

3) Changements du cytosquelette

Macieira-Coelho et al. (1986) incriminent une autre boucle pernicieuse, cette fois entre macromolécules et cytosquelette: une réorganisation des gènes du cytosquelette entraîne des modifications des liens entre membranes et noyau (donc un allongement du p pour les organites), d'où un mauvais ancrage de l'ADN, et un ralentissement des communications intracellulaires, qui augmente la durée du cycle cellulaire (considéré ci-après) en retardant son initiation.

C/ Niveau cellulaire

Toutes les modifications des niveaux inférieurs se répercutent à ce niveau en y augmentant p et d. L'allongement du cycle cellulaire (donc de d) peut résulter d'une phase de latence G0 plus longue (Bazerga 1977, Hayflick 1977), ou d'une réplication plus lente de l'ADN. Des dysfonctions du temps du cycle font que les messages sont mal transmis à la chromatine, et des cellules se diviseront avant doublement de l'ADN, d'où perte de volume (pour les ciliates, cf. Smith et al. 1990).

Pour de nombreux types de cellules, on a constaté une nette diminution du nombre de réplications avec l'âge (perte de 0,2 duplication par année d'âge pour les fibroblastes humains normaux, Martin et al. 1970), ce qui a conduit à l'idée que le vieillissement cellulaire serait codé dans le génome par une horloge appropriée et que le nombre de duplications des cellules en mitose continue serait limité (modèle de Hayflick 1977; cf. Robert 1983, 1990).

En particulier, dans le système immunitaire, un plus grand nombre de lymphocytes T âgés ne rentrent pas en mitose en présence d'activateurs, peut-être par suite de défauts dans les signaux Ca++ (Miller 1990) ou par suite d'une moindre densité des récepteurs pour IL2 (cf. Burns & Goodwin, 1991). Par contre les changements sont moins marqués pour les lymphocytes B, les cellules présentant les antigènes, et les polynucléaires neutrophiles, du moins chez le sujet âgé non malade (Kennes et al. 1986, Corberand et al 1986).

On ne sait pas pour l'instant si la mort cellulaire est un phénomène programmé de manière interne ou externe à la cellule ("gènes de la mort"), ou intervient de façon stochastique (cf. Raff 1992).

D/ Niveaux supérieurs (tissus, organes, grands systèmes)

Ici les phénomènes sont la conséquence des modifications des niveaux inférieurs. La diminution des t et l'allongement des p et d de ceux-ci se conjuguent pour détériorer les communications inter-niveaux en augmentant les délais de propagation (donc le p) au niveau tissulaire et causer une suite de fractures aux différents niveaux, conduisant à des changements plus ou moins importants selon que le vieillissement s'accompagne ou non de maladies.

1) Dégradation de la matrice extracellulaire

Plusieurs auteurs (cf. Robert 1983, 1990) insistent sur les modifications de la composition de la matrice extracellulaire (dont le t diminue) au cours du vieillissement. La théorie des pontages de Verzar (1957) se base sur l'augmentation des liaisons intercaténaires (pontage) du collagène, en partie due aux radicaux libres (Rigby et al. 1977). Le rapport élastine/glycoprotéines de structure diminue systématiquement avec l'âge dans l'aorte (Moschetto et al. 1974). L'épaisseur des lames basales augmente (A.M. Robert et al, 1977). D'une façon générale, la dégradation de la matrice résulterait (Robert, 1990) d'une interaction entre mécanismes déterministiques (codage de la boucle informationnelle entre la matrice et la cellule qui l'élabore) et stochastiques (radiations UV, facteurs nutritionnels). Il en résulte des détériorations des tissus riches en matrice.

Ainsi, le corps vitré, composé surtout de fibrilles de collagène et d'acide hyaluronique, se liquéfie progressivement (Robert 1983). Dans le cristallin normal, l'activité de SOD diminue avec l'âge (Ohrloff & Hockwin 1986), ainsi que le potentiel de membrane, tandis que la concentration totale de sodium augmente (Duncan & Hightower 1986). Ces changements sont plus marqués en cas de cataracte.

L'os, qui comporte plus de 80% de collagène, subit une diminution de sa densité, par augmentation du catabolisme de la matrice calcifiable, aboutissant à l'ostéoporose, en particulier chez la femme après la ménopause, ou après 70 ans (Riggs & Melton 1986).

La teneur en eau de la peau diminue tandis que la teneur en collagène augmente, avec augmentation du pontage (Meynadier 1980). La vitesse de cicatrisation décroît exponentiellement avec l'âge (Lecomte de Noüy 1936).

2) Ralentissement des communications

Des échanges moins efficaces entre cellules et tissus (allongement des p) par hormones ou neuromédiateurs aboutissent à une diminution fonctionnelle de la régulation métabolique en réponse à des stimuli externes ou internes; il y aura augmentation de la période de latence de l'induction (donc du p tissulaire) et amplitude décroissante des réponses des effecteurs (Adelman 1979). Il en résulte que l'homéostasie est plus difficile à rétablir au niveau des grands systèmes (durée d'étape d plus longue).

Par exemple, la conductivité nerveuse diminue de 15% entre 30 et 90 ans, l'indice cardiaque au repos de 30%, la circulation rénale de 50% vers 50 ans tandis que la capacité respiratoire maximale diminue de 60 à 70%; la force musculaire ne diminue sérieusement que vers 65-70 ans (Robert 1983). Ces modifications sont plus importantes en cas de pathologies, telle la fréquente artériosclérose. L'axe adréno-cortical devient plus vuInérable en cas de stress, avec une tendance à une sécrétion trop importante de glucocorticoïdes qui, par contre coup, peuvent accélérer le vieillissement et engendrer des pathologies (Sapolsky 1990).

Nous ne reviendrons pas ici sur le vieillissement du système immunitaire dont nous avons parlé à plusieurs reprises.

3) Vieillissement du système nerveux

Dans le système nerveux, le poids du cerveau diminue de 2% par décade après 50 ans, avec atrophie gliale et dilatation des ventricules (Horvath & Davis 1990), la perte de la substance blanche étant prépondérante après 50 ans (Miller et al. 1980). Les transmissions multisynaptiques se ralentissent par suite d'un renouvellement insuffisant des neuromédiateurs, surtout catécholaminergiques, le système GABA-ergique ne semblant pas varier (Robert 1983).

Des résultats contradictoires ont été obtenus concernant le rôle des radicaux libres dans toutes les modifications cérébrales (LeBel & Bondy 1992, Aston Jones et al. 1985). Les plaques séniles avec substance amyloïde entre neurones (surtout dans les couches II et III des connexions cortico-corticales, Duyckaerts et al. 1987), et l'amylose vasculaire cérébrale (infiltration des parois des vaisseaux cérébraux par la substance amyloïde) peuvent se trouver dans le cerveau âgé normal (Hauw et al. 1987), bien qu'elles soient plus développées dans le cas de démences, en particulier de la maladie d'Alzheimer, où elles sont accompagnées de dégénérescence neurofibrillaire avec présence de filaments anormaux pouvant remplir le neurone (Lamour 1991).

Du point de vue cognitif, dans la sénescence normale (par opposition au pathologique) ce sont surtout les processus centraux tels que l'attention qui seraient affectés, et dont la rapidité fonctionnelle décroît (Signoret 1987). Il peut y avoir détérioration progressive du système frontal, en particulier dans l'hémisphère droit, moins bonne intégration perceptuo-motrice et troubles du langage et de la mémoire, encore que ceux-ci soient peut-être moins importants qu'on ne le pense habituellement (Albert 1987). Le rythme a se ralentit (Robert 1983).

4) Ralentissement des rythmes biologiques

D'une façon générale, des troubles dans les rythmes biologiques ont été mis évidence. Le cycle circadien s'allonge et l'amplitude des variations circadiennes d'un certain nombre de variables endocrines diminue (d'où un allongement des délais p aux différents niveaux), mais les effets de ces changements sont difficiles à évaluer (Richardson 1990). Pour Robert (1989), il y aurait une hiérarchie d'horloges biologiques (peut-être même une dans chaque cellule), jusqu'à une "horloge maîtresse" au niveau de l'hypothalamus (on en revient à la glande pinéale de Descartes!) synchronisant les autres via la synthèse d'hormones. La diminution du nombre de divisions cellulaires (cf. plus haut) modifierait l'expression des gènes de ces hormones, d'où un dérèglement progressif de l'ensemble.

E/ Phénomènes globaux

Des études plus théoriques ont suggéré que le vieillissement ne serait pas dû à des erreurs locales (telles la dégradation accélérée des protéines), mais serait inhérent à l'organisation globale d'un système complexe. Ainsi Rosen (1978) montre que tout système qui, comme un organisme, a des boucles d'antéro-action ("feedforward"), peut montrer des modes d'échec globaux: les différents sous-systèmes fonctionnent correctement pour autant qu'on en juge d'après des critères locaux, mais néanmoins chaque boucle n'a qu'un temps limité de vie, de sorte que le système dans son ensemble devient de moins en moins bien adapté au cours du temps: "it is possible for a complex system to exhibit global modes of failure which are not associated with local subsystem failures. It is a priori conceivable that senescence is associated with such non-localized or global modes of failure" (Rosen 1978, p.580).

D'autres auteurs (Baas 1975, Sutton et al. 1988) ont aussi impliqué l'organisation hiérarchique de l'organisme dans le phénomène du vieillissement. Quant à Laborit (1987), il fait en plus intervenir le niveau socio-économique: pour lui, l'inhibition de l'action gratifiante serait un des facteurs accélérant les processus de vieillissement (qu'il pense génétiquement programmé).

 

 

CONCLUSION

Notre théorie du vieillissement selon une cascade de dé/resynchronisations se rattache à ces derniers travaux. Elle permet de les préciser dans notre modèle catégorique pour les systèmes complexes, en tenant compte de la dialectique entre les différents CR de l'organisme. De plus, elle offre un cadre permettant une synthèse unifiant différentes théories physiologiques de nature plus locale, et semblant englober un grand nombre de résultats biologiques. Rappelons qu'elle repose essentiellement sur les propriétés d'un système hiérarchique évolutif, dans lequel la dynamique est modulée par la dialectique entre CR hétérogènes de par leur niveau de complexité et leur échelle de temps.

Même en supposant que chaque CR agit de manière déterministe et est pourvu de bons systèmes de réparation, ceux-ci risquent par moments d'être submergés sous l'effets de perturbations externes stochastiques. La fracture ainsi causée à un niveau sera répercutée à des CR supérieurs qui pourront intervenir pour la réduire, avec le risque de déstabiliser certains composants en modifiant leur identité complexe (penser au système SOS chez les bactéries qui va faire accepter une mutation). A la longue, ces changements rendent moins performantes les boucles d'interactions entre les CR, de sorte que les informations et réponses parviendront avec des délais de plus en plus grands, d'où une désynchronisation s'accentuant entre les différents niveaux. Il s'ensuit une difficulté croissante pour rétablir l'équilibre du système global, les erreurs à corriger devenant plus nombreuses. Ce processus de déstabilisation par désynchronisation progressive caractérise le vieillissement, et aboutit à terme à la mort, soit par paralysie totale du système (vieillissement physiologique "normal"), soit par rupture incontrôlable d'un sous-système (cas pathologique). Ainsi le vieillissement résulterait d'une dialectique inné/acquis, entre:

- la limitation déterministe des systèmes de réparation locaux, des boucles informationnelles permettant la synchronisation interniveaux, peut-être aussi du nombre de duplications cellulaires ("gènes de la mort");

- l'influence des perturbations externes stochastiques.

Dans ce schéma, la correction des erreurs à un niveau, lorsqu'elles sont trop nombreuses, requiert l'intervention d'un niveau supérieur. En effet, un CR donné peut agir contre les erreurs pour lesquels il est programmé, mais il ne peut percevoir la saturation de ses mécanismes de réparation que d'une manière négative (fracture), par l'arrêt de son fonctionnement: ce n'est que de l'extérieur et avec une certaine période de latence, que cette saturation peut être "comprise" (Ehresmann & Vanbremeersch (1990) ont montré que, dans un système évolutif avec mémoire, le "sens" d'une situation ou d'une fracture ne peut être appréhendé qu'à un niveau supérieur), et donc éventuellement combattue en imposant un changement radical de stratégie modifiant l'équilibre entre les niveaux. Mais alors le même phénomène se reproduit à des niveaux de plus en plus élevés, de sorte qu'il vient un temps où il n'y a plus de recours à l'intérieur du système.

Pour lutter contre ceci, l'organisme n'a que deux stratégies: diminuer les risques externes pour que ses mécanismes de réparation ne soient pas débordés par l'imprévu, c'est-à-dire se restreindre à un environnement peu perturbateur; développer des systèmes de réparation à des niveaux de plus en plus élevés, donc se complexifier. Ces deux stratégies ont été utilisées par la sélection naturelle: soit en spécialisant des espèces dans des niches bien particulières, soit en complexifiant les organismes, ce qui a aussi des limites.

Pour Burnet (1982), la sélection naturelle ne pourrait pas lutter contre le vieillissement, n'ayant pas de moyen d'action sur l'individu au delà de la période de reproduction (ce qui laisse ouverte la question: pourquoi la période de reproduction s'arrête-t-elle, et même relativement tôt chez la femme?).

Une autre réponse, que suggèrent les considérations précédentes, serait que la sélection naturelle n'agit pas au niveau de l'individu seul mais de l'espèce, et que la mort de l'individu serait sa manière de corriger, au niveau supérieur de l'espèce, les erreurs ayant conduit au vieillissement. Sans doute cette réponse ne serait-elle pas du goût de ceux qui espèrent pouvoir prolonger de plus en plus la vie.

 

 

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Note:

Analytiquement, une fois lissée, la période d du CR peut être interprétée comme la période d'un processus oscillatoire pour un cycle limite dans un système dissipatif avec régulations multiples (Prigogine); les changements de t et p correspondraient alors à une modification des conditions initiales qui peut conduire à un bref état chaotique, avant de revenir à un processus oscillatoire pour un autre cycle limite dont la période serait celle du CR après désynchronisation. (Retour)